7月5日，在国务院新闻办组织召开的“权威部门话开局”系列主题新闻发布会上，国家药监局副局长赵军宁表示，2018年至今，国家药监局已经批准31个中药新药上市；同日，全国中成药集采中选结果正式公布，平均降价49.4%。
近年来，在中医药系列利好政策推动下，叠加中成药集采不断推进，越来越多的药企转型创新研发，中药创新成果日渐丰硕。在2023米思会分会——盈科瑞独家协办的【米交汇】中医药创新生态合作论坛上，多位行业大咖齐聚一堂，探索中药新药开发新路径。
“三结合”审评提速，“人用经验”价值凸显
近年来，系列政策接连发布，推动构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系（简称“三结合”），加快中药新药审评审批。
一直以来，中药人用经验主要来源于古籍医案、医疗机构制剂及名老中医等专家经验方。但随着中药创新监管政策实践落地，“人用经验”不直接等同于“人用数据”，更不是简单的堆砌病案资料。“中药人用经验通常在临床实践中积累，包含了在临床用药过程中积累的对中药处方或者制剂临床定位、适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益等的认识和总结，要满足临床有需求、规律可重复、数据与证据三大关键点。”在2023米思会分会——盈科瑞独家协办的【米交汇】中医药创新生态合作论坛上，广州中医药大学第一附属医院副院长杨忠奇先生如是说。
随着“三结合”审评提速，“人用经验”成为了中药新药注册审评的重要证据之一，中药新药研发迎来新的发展机遇。米内网数据显示，近三年来CDE受理的中药新药IND申请数量呈逐年递增态势。
近年来中药新药IND情况
注：以受理号计，数据统计截至7月3日
来源：米内网MED2.0中国药品审评数据库
“1.1类新药（中药复方制剂）目前仍是研发的热点，利用人用经验数据支持注册的局面曙光初现，其他来源的中药复方制剂开发目前较少申报；1.2类新药（中药材的提取物及其制剂）研制渐热，研发路径逐渐明确。”基于近年来中药新药IND申请情况，上海中医药大学张磊教授说道。从企业IND申请情况看，盈科瑞为领头羊，目前已有5款1.1类中药新药获批临床，包括天癸苁盈颗粒、杞菊颗粒、金连消风颗粒、小儿二白止痛颗粒及理中消痞颗粒，涉及妇科、儿科、消化系统、皮肤科、五官科等治疗领域。
“创新药物主要有两类，一类是原始创新，包括新成分、新靶点、新机制，还有中药的新组方；第二类是剂型（等改良）创新，站在巨人肩膀上做迭代产品，可能会有更好的效果。”中国中医科学院中药研究所资深研究员、北京盈科瑞创新医药股份有限公司董事长张保献先生表示。
此外，张磊教授进一步补充：“改良型新药研发以2.3类（新增功能主治）为主，改剂型、改给药途径的品种逐渐增多，此外还出现了2.4类（工艺改变）新药的申报，其研究内容、研究目的值得关注。3.1类中药新药（经典名方）的申请数量明显增多，除抗疫品种以外的来源于经典名方的3.2类新药开发值得期待。”
针对不同质量的人用经验数据，杨忠奇院长分享了中药新药的几个研发路径：1、无任何人用经验基础，遵循常规临床试验路径；2、人用经验数据证据较弱，但可以为后续临床研究设计提供依据，需先行探索性研究，再行确证性RCT；3、具有高质量人用经验数据，且研究结果积极或显示较明确的积极趋势，后续可以直接开展确证性RCT；4、具有高质量人用经验数据，且研究结果积极或显示较明确的积极趋势，后续可以直接开展确证性PCT；5、基于既往人用经验数据的临床研究所获得的证据支持注册；6、根据前瞻性研究所获得的证据支持注册；7、基于既往人用经验数据的临床研究所获得的证据尚不充分，需要通过前瞻性研究增加证据强度支持注册。
成分分析、组方配伍研究，打开中药复方的“黑匣子”
中药复方是中医辨证用药、防治疾病的主要形式和手段，也是中药研发创新成果的重要体现。然而，中药复方是一个高度复杂的体系，探索新策略、发展新技术，揭示中药复方的作用机制和药效物质基础是创制中药复方新药的根本前提和基础。
“虽然世界上已发现30多万个活性天然化合物，但仍有大量高活性的天然化合物没有开发成新药，这主要受类药性问题及成药性问题的影响。”四川大学华西药学院教授、原院长张志荣先生表示，影响天然化合物成药性的主要因素有毒副作用大、透膜性差及稳定性差，通过包合物与脂质体技术、微囊/微球/纳米技术、复合物技术、渗透泵技术、脉冲技术、透皮技术、长循环修饰、前药手段等技术可提高天然化合物成药性。
谈及中药复杂体系整合分析策略，中科院上海药物所中药首席科学家果德安教授提到了“化学-代谢-生物”三位一体系统分析方法，即发现化学成分、明晰体内成分、确证药效成分。通过多维多息、离线在线色谱-质谱联用以及液相-核磁联用等中药成分分析方法，破解中药成分数量多但含量低、难以分离和鉴定的瓶颈；发展中药进入体内成分的代谢指纹图谱分析方法，与质谱等光谱技术联用，明晰了中药进入体内成分吸收、分布、代谢、排泄的规律；发展多层次、覆盖疾病进程的中药药效成分评价策略与技术方法。
从真实案例出发，揭示中药复方制剂的物质基础及作用机制，或许更能给从业者带来启示。张志荣教授介绍道，中医药治疗轻中度高血压高血脂独具优势，松龄血脉康胶囊是根据“血脉同治”理念创制的新组方，首次将鲜松叶开发为药材，并以此为君药，加以葛根、珍珠层粉组方，通过活性成分导向方法、血清化学法、基因芯片等途径，揭示该胶囊降压降脂的物质基础及作用机制，阐明组方的科学性与合理性。临床研究表明，该胶囊降压降脂疗效确切，治疗高血压病显效率61.26%，有效率84.11%；降脂显效率40.8%，有效率78.6%。
“皮肤有毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器，经皮给药一般需先突破皮肤角质层，囊泡凝胶就能很好地解决皮肤透过这一问题。”张保献董事长分享了马钱子总碱囊泡凝胶的开发历程。盈科瑞通过提取分离纯化制得马钱子碱含量约80%、士的宁含量约5%的有效部位，包裹于非离子型表面活性剂囊泡中制成囊泡凝胶剂型。该项目为国家十一五重大新药创制项目直接滚动进入了十二五的重大新药创制项目，于2018年获得临床批件，目前正在开展I期临床，适应症为膝关节骨关节炎寒阻脉络证引起的疼痛肿胀。
合理设计临床方案，助力中药新药开发
一款新药从开发到获批，一般需要经历临床前研究（药学研究、药效学研究、毒理学研究）、临床研究（I期临床、II期临床、III期临床等）、药监局审批/备案等阶段。在新药研发过程中，临床试验方案的设计十分重要，其恰当与否将决定着该临床试验能否通过伦理委员会，将影响试验预期目标能否达到，试验结果是否准确可信，结论是否可靠等。
“好的临床试验方案设计需同时具备科学性和可操作性，方案的制定需要由申办方、研究者、流行病专家、统计学专家、GCP专家等多方参与。”上海中医药大学附属曙光医院临床试验机构主任元唯安先生说道。
在中药新药临床试验方案设计过程中，有几个关键问题值得关注：
一、临床试验设计时要遵循对照（有参照物）、随机（机会均等）和重复（足够样本）的原则，这是减少临床试验偏倚的基本保障；
二、选择合适的临床试验设计类型，包括平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计、加载设计、剂量-效应研究设计、伞式设计、篮子设计、真实世界研究等；
三、明确中药的临床定位，包括治疗疾病、缓解症状、前期临床使用、临床前药效研究等；
四、受试者的选择与退出，制定受试者的诊断标准、入选标准、排除标准、退出试验标准、剔除病例标准等；
五、对照的设置，包括安慰剂对照及阳性药物对照。需要注意的是，设计安慰剂对照时要考虑伦理风险；设计阳性药物对照时，所选阳性药必须是公认、有效药物，且应该在说明书标明的适应症人群、剂量、给药途径、给药间隔、给药周期范围内使用；
六、样本量的确定，通常依据试验的主要指标（疗效和或安全性终点）来确定，同时应考虑试验设计类型、比较类型等；
七、给药方案，包括给药剂量、给药方法、疗程、合并治疗等；
八、有效性指标观测与评价，包括疗效观测指标、主要疗效及次要疗效指标、中医证候、疗效指标观测时点等；
九、安全性指标观测与评价，包括所有不良事件、一般体格检查、实验室检查等。
结语
在“三结合”中药审评证据体系下，推动建立与中药临床定位相适应、体现其作用特点和优势的疗效评价标准，正成为新时期中医药迈向高质量发展的重要创新路径。在此背景下，中药创新药将迎来新的发展机遇，龙头企业或持续受益。
