作者 | 《财经》实习生 周云琨 乔佳慧 编辑 | 王小
30万等待器官移植的患者，能“定制”动物器官吗？
用一颗猪心活了60天。
57岁的美国病人David Bennett罹患晚期心脏病，由于身体情况特殊，他无法接受常规治疗。最终，David选择了一种冒险的治疗方法——接受移植一颗猪心脏。
“要么死，要么做这场移植手术。我想活下去，这是我最后的选择”，在美国马里兰大学医学中心，David接受了全球首例人体猪心脏移植手术。
放手一搏后，他获得了60天的生命，也留给了医学界更多的想象。
三重因素叠加，引发死亡
2023 年 6 月 29 日，马里兰大学的医生们在《柳叶刀》上发表了研究论文，介绍了David的术后治疗过程及身体状况，并对可能导致其60天后不幸逝世的主要原因进行了分析。
手术在2022年1月7日成功实施，术后近七周内David未出现急性排异反应，超声心动图显示移植物功能良好，心血管和其他器官系统功能持续。
不仅如此，据第一财经报道，马里兰大学人工器官实验室主任吴忠俊教授透露，患者在术后六天脱离了体外膜肺氧合（人工肺）的支持，并在第七天成功下地行走。马里兰大学医学中心发布消息称，患者一度能花时间和家人相处，参与物理治疗，甚至和理疗师一起看了“超级碗”，还经常说想回家看看他的狗。
然而，好消息并没有维持太久。术后第47天，David出现了舒张性心力衰竭，第50天，心内膜活检显示毛细血管受损，伴有间质水肿、红细胞外渗、罕见的血栓性微血管病变和补体沉积；第56天，心肌内活检显示纤维化变化与进行性心肌硬度一致……第60天，即2022年3月8日，David不幸去世。
论文研究者们对患者死亡的原因进行了分析，认为可能的原因是有三：一、内源性异种抗体介导的排斥反应；二、外源性静脉注射含有免疫球蛋白(IVIG)的异种抗体；三、猪巨细胞病毒(PCMV)或猪玫瑰病毒(PRV)在异种移植物内的再激活。
首先，患者免疫系统可能会将外来的组织，或器官作为一种“异己成分”进而发起攻击，也就是排斥反应。人与人之间的器官移植尚且会出现这种问题，异种之间移植的排斥问题则更为严重。
按照一般临床操作，医生需要对患者进行抗排斥方案，以避免患者自身免疫系统对移植器官发起攻击。然而，在手术前，David的健康状况非常糟糕，免疫系统已经严重受损，这使得有效方案无法展开，因此，研究者推测，患者器官可能更容易受到免疫系统的抵抗。
再有，在术后治疗中，为了防止患者感染，医生给David注射两次免疫球蛋白（IVIG）（一种含有抗体的药物）。研究者们推测，这可能导致心肌细胞受损，引发患者免疫系统对猪心的攻击。
最后，用于移植的猪心脏中可能潜伏着猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒（PCMV/PRV）。在患者减少抗病毒治疗后，由于免疫抑制而被激活，引发了内皮细胞的严重损伤，导致猪心功能障碍。不过，研究者强调，研究结果支持移植的猪心脏PCMV/PRV DNA呈阳性，但在患者身体的任何组织中都没有发现病毒的转录，也就是说，病毒并没有感染、扩散到心脏之外的器官。
“第一例猪心移植人体试验，我认为是成功的。”江苏省异种器官移植重点实验室主任、南京医科大学教授戴一凡告诉《财经》记者，从整个心脏移植的历史来看，第一例人体原位心脏移植发生在1967年的南非，病人仅活了18天；第一例异种心脏移植的女婴，在接受狒狒心脏后，也只存活了21天。“所以第一例猪心脏异种移植取得了60天的结果，已经是非常好的。”
“而且，60天算是打折扣的结果。”戴一凡分析，病人身体状况非常不好，这对于治疗来说是很大的限制。他很虚弱，而且免疫系统已经出现很大的问题。如果以临床试验的标准来看，他是不符合标准的。一方面，他的状况不能用非常强的免疫抑制方案，也不能使用有效的抗病毒药物。此外，他的状况对手术本身的耐受以及术后的恢复，都是很不利的情况。
戴一凡强调，如果进行真正意义上的人体临床试验， 需要对实验人员的身体状况进行评估，可能患者心脏确实存在心力衰竭等情况急需换心，但身体其他功能、特别是免疫系统没有大的问题，这样的情况才能上临床试验。而在这样的条件下，理论上可以达到更长的存活时长。
虽然病人身体限制了手术结果并没有达到非常理想的预期，但在戴一凡看来，“这还是非常值得做的手术，对于病人和医学界而言都带来了益处。”
移植猪心脏是无奈之举，并非上策
做器官移植，目前同种异体移植是主流方案，异种移植的案例极少，绝大多数还拘在实验室中，无法走向临床。
David当时的情况已经无法等到人类心脏移植，因为他已处于心力衰竭晚期，需要依靠体外膜氧合（人工肺）来维持生命，并且人工心脏泵等其它常规治疗手段也无法使用。这种情况已经不适合接受人类心脏移植，更何况要排很久的队才有可能等到合适的人类心脏捐献者。
David能做移植手术，还需要他自愿要求。目前，美国食品和药品监督管理局（FDA）尚未批准通过这类临床试验。FDA要求动物实验结果达到80%以上的实验体存活一年以上才可以申请临床试验，这意味着两项条件，一是结果稳定，试验可重复；二是安全有效。
戴一凡分析，如果移植后实验体能够存活到一年以上，也就意味着它能继续存活下去，因为所有的排斥反应和引起的损伤都是一年内会出现的。
马里兰大学医学中心依据FDA“同情使用”条款的授权，获得患者的知情同意后，进行这场猪心脏移植手术。用于移植的猪心脏来自美国联合治疗公司（United Therapeutics）的子公司Revivicor。
工作人员对供给移植心脏的猪进行了10处基因编辑，包括剔除了会引起人体器官排斥的3个基因、会导致猪心脏持续生长的1个基因；添加了用于提高猪心脏对人体免疫系统耐受性、来自人类基因组的6个基因。
此外，研究人员还用上了一种用于抑制人体免疫系统、防止排斥反应的实验药物，以及用于保存猪心脏的新型设备。
在David接受猪心脏移植手术之前，医学界已在这条道路上努力了数十年。
据外媒报道，早在上世纪60年代，已有科研人员尝试进行将黑猩猩的肾脏移植到人类患者体内的手术，接受了移植的患者最长只存活了9个月。1984年，一位名为“Fae”的先天心脏发育不全的女婴接受了心脏学家Leonard Bailey博士进行的狒狒心脏移植手术，在术后存活了21天，因机体排斥和器官衰竭不幸去世。
可供David参考的最近的一个案例是，2021年10月，美国纽约大学郎格尼健康中心外科医生Robert Montgomery团队成功将一个经过基因编辑的猪肾脏移植到一名有肾功能障碍的脑死亡患者体内。这一试验手术后，两天内该团队观察到移植后的猪肾脏能够正常工作，且没有引发排异反应。
戴一凡认为，肾脏可能比心脏更早上临床。一是因为肾脏做了很多实验，从数量到效果基本上能达到FDA的要求，二是肾脏一旦发生排斥反应，随时可以把肾脏摘掉，让病人继续透析，不会有生命危险，但心脏一旦出现问题无法救回来，移植后果和严重性也不一样。
推动异种移植的最大原因是，器官捐献供体太短缺了。
这是一个全球性问题。据新华社报道，2021年美国实施的器官移植手术超4.1万例，其中心脏移植手术约3800例。同期，美国全国器官等候名单人数超过10.6万。
中国人体器官捐献与移植委员会主任委员黄洁夫曾在一次活动中指出，中国每年因终末期器官衰竭需要进行器官移植的患者约有30万人，而每年器官移植数量只有约2万例。
历经数十年 异种器官移植仍多问号
在异种器官移植技术不断取得突破性进展时，生物企业纷纷入场。
为猪心脏移植手术提供猪心脏的美国公司Revivicor成立于2003年，其研发的GalSafe猪2020年12月获得美国FDA 的批准，可用于人类食品和药物制造。
由杨璐菡团队于2014年在美国创立的eGenesis公司，于2021年3月宣布完成了1.25亿美元的C轮融资，该团队在中国创办的姊妹公司——杭州启函生物，于2021年累计完成了超过1亿美元A轮融资。两家公司均致力于生产出可用于人体移植的安全有效的细胞、组织和器官。
2021年6月24日，Miromatrix Medical在纳斯达克上市，这是首个上市的异种器官移植公司，从事全生物人体器官及器官衍生生物制品的开发。
技术的突破、企业的入场，并不意味着异种器官移植发展的困难被扫除。异种器官移植当前仍存在着三大风险。
风险之一，免疫排斥。武汉大学人民医院器官移植科主任周江桥对媒体表示，尽管猪心、猪肾在移植后并未出现排斥反应，但猪器官移植进入人体的时间仍较短，发生免疫排斥反应和病毒感染的风险依然存在，这些是在同种器官移植中尚且存在的问题。
风险之二，跨物种生物安全。“异种移植还要面对跨物种的病毒感染风险，若盲目开展异种移植临床试验，可能会造成动物身上的未知病毒与病原微生物在人类传播的灾难性后果。”黄洁夫曾说。
风险之三，社会伦理。华中科技大学附属同济医院移植研究所教授陈忠华公开认为，酝酿了数年的异种器官移植直到近两年才得以实施，主要原因便是伦理审查以及知情同意前提下的标准试验的寻找和征集。
在移植医学中伦理学规范很重要，原因之一是移植异种心脏会带来表观遗传学甚至是受体性情的改变。
戴一凡对《财经》记者表示，对于肺这类功能复杂、难以应用异种移植的器官，目前学界倾向于做“人源化”研究。简单来说，通过将人体干细胞注射到猪身上，长出人体器官，从而“定制”病人所需要的器官。但“人源化”研究同样面临着伦理问题，所以目前学界将试验时间限制为20天，一旦超过20天就中止试验。
不过，随着David的离世，异种移植发展的道路上隐约出现了一个问号，甚至是感叹号。相关的技术、经验积累必然会为下一次技术突破铺垫前路，正如猪心脏移植手术的执刀医生Griffith所说：“我们希望下一位患者不仅能够通过移植存活更长时间，而且能够恢复正常生活数月甚至数年。”
