2023年，中国创新药市场“改朝换代”。
4月21日盘后，恒瑞医药（600276.SH）披露2022年年报，实现营收212.75亿元，同比下降17.87%；实现归母净利润39.06亿元，同比2021年的45.3亿元下降13.77%。
其中，2022年，恒瑞医药累计研发投入达到63.46亿元，费用化研发投入48.87亿元，资本化研发投入约14.59亿元。如果算上资本化的研发费用，恒瑞医药2022年的净利润约为24.47亿元。
这已经是恒瑞医药连续第2年营收净利润双双下滑。作为中国医药界的“老大哥”，恒瑞医药正处于转型的焦灼期。
不过，比起营收、净利润的数字，恒瑞医药此份年报更引人注目的是创新药收入。
财报数据显示，2022年，恒瑞医药创新药收入为81.16亿元，而百济神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）创新药产品的收入则达到12.55亿美元（折合人民币约86.51亿元）。这意味着，百济神州正式超越恒瑞医药，成为中国目前创新药收入最高的药企，且与2021年相比，百济神州的创新药收入同比增长达107.3%。
前有高速增长的百济神州，后有中国生物制药（01177.HK）、翰森制药（03692.HK）、先声药业（02096.HK）等虎视眈眈的“追赶者”，恒瑞医药腹背受敌。而恒瑞医药与百济神州之间的“创新药”一哥之争，也仅仅是中国创新药企争霸赛进入白热化阶段的开端。
“出海”是必选项
恒瑞医药和百济神州的首次正面交锋发生在PD-1领域。
截至目前，已获得上市批准的国产PD-1抑制剂共有8款。由于获批时间相对较早，君实生物（01877.HK ，688180.SH）、信达生物（01801.HK）、恒瑞医药及百济神州被视为国产PD-1的第一梯队玩家。
在2022年以前，恒瑞医药PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）的销售保持着较大优势。2021年年报显示，卡瑞利珠单抗销售量141.43万瓶，如果以集采中标价格2928元/瓶计算，卡瑞利珠单抗2021年为恒瑞医药带来了超41亿元的收入。
相比之下，百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（商品名：百泽安）在2021年的销售额约为2.55亿美元（折合人民币17.56亿元）。
在刚刚出炉的2022年年报中，恒瑞医药并未披露卡瑞利珠单抗在过去一年的具体销量，但从医疗机构实际采购量来看，卡瑞利珠单抗从2021年的44.27万瓶上升至2022年的46.74万瓶。据此推测，卡瑞利珠单抗仍是销售最高的国产PD-1。
百济神州的替雷利珠单抗则在2022年实现快速放量，销售收入为4.23亿美元（折合人民币28.59亿元），同比增长65.8%，是国产PD-1第一梯队里销售增长速度最快的一款。
但在中国创新药市场，“卷王”PD-1无疑已是一片红海。智慧芽新药情报库数据显示，目前，中国还有77个PD-1类药物处于临床试验阶段，正在等待着获批上市分食市场。
此外，国家医保谈判所带来的价格压力也如影随形。2020年，君实生物、恒瑞医药、百济神州的三款PD-1以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到5万元/年。
在价格不断下探和新增适应症持续扩容下，有国产PD-1产品的销售收入已经出现下滑。
根据合作伙伴礼来披露的数据，信达生物的信迪利单抗（商品名：达伯舒）2022年的销售额较2021年下滑30%。君实生物的特瑞普利单抗（商品名：拓益）2020年销售额约10亿元，2021年为4.12亿元，同比下滑近60%；2022年，其销售额虽然回升至7.36亿元，但仍低于2019年的7.74亿元。
PD-1的集体降价只是医保谈判下创新药境况的一个缩影。
根据IQVIA数据，医保谈判自2017年起，历经6轮探索实践，参加谈判的产品数从2017年的44种增加至2022年的147种，2022年国家医保谈判成功产品价格平均降幅达到60.1%，覆盖了多种创新药。
恒瑞医药年报指出，自2022年1月1日起，公司的阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞马唑仑、氟唑帕利、海曲泊帕等多款创新药执行新的医保谈判价格，医保销售价格平均下降33%。
在这种大背景下，越来越多的本土药企不再局限于国内市场，出海成为中国创新药企的必选项。
“‘出海’已经成为中国药企的整体战略。”一位医药行业人士对时代财经表示，“我们常说一个新药的研发成本需要10亿美元，花费10年时间。如果仅靠中国市场，企业很难回收研发成本，因此‘出海’是一个必然选择。中国创新药在海外市场总体上呈现出迅猛增长的态势。首先，中国创新药具有质量和价格的双重优势；另外，中国创新药的临床试验数据、真实世界数据也在不断得到美国FDA等国外监管部门的认可。”
宁泽基金投资总监武强也对时代财经指出，由于有商业医保的支持，欧美创新药市场可能是国内市场的10倍以上，而国内的支付手段较为单一，主要依赖医保支付。“如果可以在国外上市，企业的估值也会得到很大的提升。”
百济赢在起跑线上
目前，国产创新药出海主要有两种模式——自主出海和License-out（海外授权）。
自主出海，即中国药企自主在海外开展临床试验，然后申报上市，获批后销售。而License-out，则是指中国药企把自己产品的海外或全球权益卖给海外企业，由海外企业负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这种合作模式能更有效加快药物上市，因此成为更多药企的选择。
百济神州是自主出海模式的典型代表。
在中国生物医药行业，成立于2010年的百济神州是一个神奇的存在。截至目前，百济神州仍然是全球唯一在纳斯达克、港交所、上交所三地上市的生物科技公司，被认为是行业内融资能力最强的公司。与此同时，百济神州的研发能力和BD（商务拓展）能力也位居前列。
“百济神州成立之初（就有）两根DNA，一根是科学，一根是国际化。”百济神州联合创始人王晓东在百济神州登陆科创板时的新闻发布会上说。
王晓东是改革开放后获得美国科学院院士的中国第一人，曾任北京生命科学研究所所长，早在创业之前就已经是学界的风云人物。百济神州另一位创始人欧雷强则来自美国，在中国市场扎根多年，曾在麦肯锡担任商业顾问，又在生物医药行业有着丰富的经验。
创始人丰富的海外经验或许对百济神州国际化的发展路径产生了直接影响。2022年年报数据显示，百济神州拥有一支超过2700名员工的全球临床开发和医学事务团队。
由于自主出海需要坚实的技术积累和雄厚的资金支持，因此成功者寥寥，但一旦闯关成功，则可以获取丰厚的回报。
凭借核心自研产品BTK抑制剂泽布替尼（商品名：百悦泽），百济神州打响了自主出海的第一枪。
2019年，泽布替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，实现了本土创新药出海“零的突破”，也是目前为止为数不多的国内创新药成功自主出海的案例之一。
2022年，泽布替尼的全球销量已经达到5.65亿美元（折合人民币约38.9亿元），同比增长接近160%。2023年1月19日，泽布替尼两项新适应症获得美国FDA批准，分别为治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。这将使得泽布替尼在美国的商业化市场进一步扩大。
百济神州在海外市场的收入比重也高于大部分同行。财报数据显示，2022年，百济神州的中国地区收入为8.4亿美元，美国市场收入为5.02亿美元。其中，美国市场收入占总营收的比重达到35%。
因此，有业内人士评价称，更准确地说，百济神州是一家全球性的企业，而不是普通意义上的中国企业。
恒瑞国际化狂飙
在被百济神州赶超之前，恒瑞医药一直稳坐本土医药创新的“头把交椅”。
恒瑞医药是国内创新转型起步最早的药企之一。2011年，恒瑞医药的艾瑞昔布片（商品名：恒扬）获批上市。该产品是恒瑞医药获批的首款1类新药，它的成功上市也成为恒瑞医药创新转型的里程碑事件。
近年来，恒瑞医药同样“恶补”国际化。2022年，恒瑞医药海外研发投入共计12.72亿元，占总体研发投入的比重达到20.04%。但其“出海”之路却没有那么顺利。
今年3月10日，恒瑞医药公告称，公司此前引进的新药普那布林上市申请未获中国药监局批准。2021年8月，恒瑞医药与大连万春签署协议，获得普那布林在大中华地区的联合开发及独家商业化权益。但2021年12月，普那布林的上市申请就遭到美国FDA的拒绝。
此次普那布林在中国的上市申请遭拒，也正式宣告了恒瑞医药该项目的失败，其前期支付的2亿元首付款打了水漂。
曼然资管基金经理马曼然接受时代财经采访时指出，与Biotech相比，传统药企“出海”面临的最大问题是，缺乏有海外经验的人才，但这是可以弥补的。
事实上，近年来，恒瑞医药正在大举吸纳具有海外经验的管理和研发人才。
2023年1月，恒瑞医药宣布聘任江宁军担任副总经理、首席战略官，负责临床研究和商务拓展工作。江宁军曾在礼来、赛诺菲等跨国药企任职，2016年创立了基石药业（02616.HK），担任首席执行官等职务，在新药“出海”方面颇有经验。
目前，恒瑞医药的海外收入在整体营收中占比较小。年报显示，2022年，恒瑞医药国内营业收入为204.34亿元，占总营收比重高达96%以上，而国外营业收入为7.79亿元，占总营收比重不足4%。
对于恒瑞医药来说，创新转型，开弓没有回头箭。恒瑞医药方面对时代财经表示，公司坚持自主研发与开放合作并重，在内生发展的基础上加强国际合作，将积极寻求与全球领先医药企业的合作，实现研发成果的快速转化，加速融入全球药物创新网络。
值得庆幸的是，2022年，恒瑞医药国外市场收入同比增长26.37%，复苏较为明显。
据恒瑞医药方面透露，目前，公司首个国际多中心Ⅲ期临床研究——卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已达到主要研究终点，目前已进入在美国递交新药上市申请准备阶段，已与美国FDA召开了卡瑞利珠单抗的Pre-BLA（生物制品许可申请前）沟通会，并与战略合作伙伴Elevar公司共同进行阿帕替尼美国FDA的NDA（新药申请）递交准备工作，相关准备工作正有条不紊地推进中，该适应症已于今年1月在国内获批上市。
2023年2月，恒瑞医药自主研发的抗癌创新药EZH2抑制剂SHR2554实现海外独家授权，将在大中华区以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家权利许可给美国Treeline Biosciences公司，除了1100万美元的首付款，未来还有权收取最多6.95亿美元的里程碑款。
恒瑞医药的国际化战略也并不囿于美国市场，对于近来中国药企热衷的东南亚市场，恒瑞医药也有所规划。
“我们正积极筹备在新加坡成立子公司，让恒瑞医药的创新药和已取得欧美市场批准的仿制药产品得以辐射到整个东南亚市场。”恒瑞医药方面对时代财经称。
不可忽视的国内市场
虽然创新药销售收入总额已经被百济神州超越，但在国内市场，恒瑞医药的创新药收入仍然领先。
马曼然指出，即使国内市场面临着集采、医保谈判等诸多压力，但中国创新药市场的前景仍然可观。
“企业的出海能力确实是很多投资机构考虑的一个重要因素，但并非是投资决策的决定性因素。创新药在国内也有巨大的市场，如果能将国内市场做好，同样可以实现良好的成长。我们在进行投资决策时，最终看的还是企业的竞争力，其中研发能力、成本控制能力和销售能力是影响竞争力的最突出的因素。”马曼然对时代财经表示。
近10年来，中国创新药的发展突飞猛进。方正证券研报指出，2021年，我国创新药核心临床实验开展数量已经超越欧洲，仅次于美国。2015年以来，中国药政和医保体系推出多项改革接轨措施，中国已开始在全球创新药市场中占据相当份额，2021年我国创新药核心临床实验开展数量为354个，仅次于美国。中国创新药市场将成为未来中国医药市场进一步扩容的主要驱动力，也成为全球创新药企业竞争的重要战场。
但总体来看，目前中国创新药的销售体量较小。2021年，全球创新药销售额共计8300亿美元，其中美国创新药销售额占比达55%，而我国占比仅为3%，前景十分广阔。
据人民日报健康客户端报道，2020年，国家医保专利药支出金额为370亿元，仅占国家医保药品总支出的5%左右。我国创新药市场潜在空间巨大。
在发布2022年年报的同时，恒瑞医药也公布了2023年一季报数据，营业收入和净利润分别同比增长0.25%与0.17%。这是自2021年年末恒瑞医药业绩进入下行通道以来，单季度业绩数据首次同比止跌回升。
百济神州能否坐稳新一任“霸主”位置？恒瑞医药又是否能快速扳回一城？抑或有新的选手中途杀出，弯道超车？伴随着这些疑问，中国创新药新一轮卡位赛才刚刚开始。
