21世纪经济报道记者季媛媛 实习生许哲 上海报道
2022年中国创新药出海接连受挫，2023年伊始又发生了跨国药企“退货”事件。但与此同时，成功案例也有出现。
近日，和誉医药方面宣布，自主开发的创新CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）引领TGCT领域第一个全球多中心III期临床研究获得FDA和CDE批准。据21世纪经济报道记者了解，Pimicotinib用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤（TGCT），
该药物继2022年7月被CDE认定为突破性治疗药物后，2022年10月获CDE批准进入三期临床试验。在2023年1月成为全球首个获得FDA突破性疗法认定（BTD）的新一代CSF-1R候选药物后，Pimicotinib再次在TGCT领域取得重大进展，这也意味着其注册性临床试验在全球同步启动。
不过，在创新药全球性临床开发布局加速之际，Biotech如何走稳国际化路径？这一问题依旧值得思考。
对此，和誉医药首席医学官嵇靖对21世纪经济报道记者表示，国际化出海要找到布局，同时及时分析数据，灵活调整策略。美国FDA的大门是向本土创新药企敞开的，在数据充分情况下，创新药企要想好怎么去跟FDA呈现，同时，需要提前想好如何进行战略部署，特别是如何推动创新药做全球性临床开发布局。
“我们的策略是海内外临床研究同步开展，像亚洲地区高发的疾病，可以在中国台湾地区同时开展临床试验，”嵇靖说，今年会看到多个管线的疗效数据。Pimicotinib给后面管线的海外布局打了一个样板。
样本如何打造？
近年来，我国生物医药创新投入持续加大，研发能力逐渐增强，而国内市场竞争激烈，同时中国创新药研发项目和人才、以及国内监管逐步与国际接轨，中国创新药出海也越来越多。
随着越来越多的企业进入创新药赛道，行业竞争加剧不可避免，靶点扎堆、赛道拥挤、内卷严重的行业乱象随之出现。在经历一波快速发展之后，中国创新药行业遭遇了瓶颈期，尤其是在和黄医药的索凡替尼、信达生物的信迪利单抗等备受瞩目的产品于FDA受挫后，中国创新药的走向国际市场的道路变得异常艰难。
但中国创新药出海并非不可能。据21世纪经济报道记者了解，Pimicotinib是全球第一个获得美国FDA突破性疗法认定的新一代CSF-1R候选药物，这也是继PD-1、PD-L1、CTLA-4之后免疫调节的潜力新靶点。
嵇靖表示，这是国产创新药相当不容易的一次前进，就以往经验来讲，过去大多是我们跟着欧美等发达国家的临床试验进行学习，为其提供15%-20%的受试者，但现在中国追赶速度显著提升，能够自主引领创新药研发，在临床阶段新药方面有很好的管线发展，逐步实现从“跟随”到“引领”的跨越。
据嵇靖透露，对于Biotech公司创新药在FDA频繁遇阻更需要考虑良好的布局，布局应聚焦受试者选择和剂量选择两个重要影响因素。具体而言包括两方面：
一方面，入组数据的选择。临床受试者的选择是Biotech公司在海外市场成功的重要因素之一。由于不同国家和地区的人口、文化和疾病特点存在差异，因此生物技术公司需要仔细选择适合的临床受试者进行试验，以确保其产品在目标市场的安全性和有效性。特别是在一期临床阶段，入组患者数据最好有覆盖欧美等发达国家受试者的数据。受试者人种的差异及多样化会影响对后期的试验进行。
另一方面，剂量的选择。由于FDA在2021年提出Project Optimus计划，因此近些年其对临床试验所选剂量要求极高。所以，创新药企在药物“出海”前期一定要摸清剂量，做到这一点才有机会进入到临床三期阶段。目前，在创新药临床研发过程中，抗肿瘤药物的剂量选择与优化问题以及对其进行的药效与安全性评估问题，会引起FDA、制药行业以及学术界的持续关注。因此，进入到临床二期阶段时，最好有中高剂量和较低剂量的同步选择，严格比对其安全性及疗效。
2021年FDA肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）启动了Project Optimus计划。21世纪经济报道记者了解到，由于此前临床试验中基于细胞毒性化疗的剂量选择，往往会导致分子靶向治疗的剂量和时间表在启动注册试验之前没有得到充分的描述。Project Optimus正是一项改革肿瘤学药物开发中剂量优化和剂量选择模式的倡议，即我们所熟知的“改善剂量选择（Improving Dose Selection）”。
“进入到Phase III后，更应综合考虑medical practice的差异、对照药的选择、病人数量要求等因素，尤其在患者选择方面，全球临床试验必须有来自欧洲、美洲国家的患者加入。”嵇靖补充道，剂量的选择也会看PK和PD的modeling和安全性试验。例如，和誉的PK由临床药理团队（Clinical pharmacology Team）负责，Clinical pharmacologist分析PK样本后对比数据，以此模拟剂量增高或降低会给病人带来什么样的疗效，以及模拟安全性方面的影响因素。若前期数据不够充分、剂量选择没有摸清，这其实是最容易失败的。
这也意味着把控背后的风险尤为关键。
“出海”路上的风险把控
不得不说，当前，中国新兴生物制药公司已到了批量商业化的阶段，未来3-5年，在资本市场、产品销售表现、国内市场、海外市场等多个维度竞争，也将迎来全面大考。
放眼海外市场，授权合作同样越发增多，随着更多的国产原研药走向全球，海外市场的竞争状态也越发激烈。
安永大中华区生命科学与医疗健康行业联席主管合伙人费凡曾对21世纪经济报道记者介绍，2022年是我国创新药出海的大考之年。中美双报、国际多中心临床试验越发普遍，对于创新药企来说，中国创新药接受国际化市场检验的格局已经形成。
“我国企业的研发实力正在获得国际认可，为中国新药进入海外市场确立了标杆。此外，从海外授权获得的资金也将为企业发展提供更多空间，形成良性循环。”费凡说，2022年全年有超过140家中国企业公布了超过400条出海合作的相关消息，达到今天这一局面来之不易。中国医药从原料药出口到仿制药出海，再到今天国产创新药的出海逻辑迎来验证，从预期转变为实际落地，确实是业界同仁的一项共同成就。
不过，需要注意的是，随着创新药企商业化能力愈发成熟，创新药出海的难度陡增，Biotech进入美国市场频繁受挫。例如，在临床试验方面，此前FDA癌症药物负责人Richard Pazdur在接受媒体采访时表示，FDA会更看重多地区临床试验的结果，相比多地区临床试验，利用单一国家临床数据的上市申请存在问题。
考虑到这一点，嵇靖表示，前期要充分利用和监管部门沟通的机会，因为FDA有非常完善、明确的沟通交流会的流程。同时，为更好进行风险把控，中美临床试验同步启动是重要选择。
这主要由于FDA在审批过程中更加注重药物的安全性和有效性，对于创新性的药物给予更多的支持。而CDE则更加注重药物的独创性和创新性，对于国产创新药的审批力度较大。
当谈及CDE对国产原研药的影响，嵇靖介绍，就目前来说，CDE对本土Biotech支持力度很大，主要体现在审批效率和速度的提升，且相关领域“国产首家”创新药的IND申请也会更快得到审批、受到高度重视，同时CDE也会给出有关研发及数据等方面的建议。
生物技术领域发展迅猛，全球范围内竞争愈发激烈，做好全球化、国际化和多中心临床路径规划成为了该领域面临的一大挑战。
在此方面，嵇靖认为，首先要提前布局，如果Biotech初期没有做好布局，可能会导致最终的失败。在产品的研发和上市之前，应该对目标市场的需求和法规进行深入了解，并根据不同市场的特点和需求，适当地进行调整。此外，在产品销售和推广方面，Biotech公司也需要进行全球化战略规划，积极开拓海外市场，与国际知名企业合作，建立长期稳定的合作伙伴关系。
“要及时分析数据、调整策略、进行沟通。在数据充分的情况下要思考如何向FDA呈现，会前仔细研究FDA最可能在沟通中提出的问题，有针对性地制订演示数据策略。FDA的Project Manager会给予关于数据及剂量选择的建议反馈。”嵇靖强调，还要注重多与CDE、FDA沟通，熟悉沟通交流的路径和流程，尽早做出规划，统筹制定全球化的开发策略和注册策略。
创新药全球性临床开发布局加速，中国Biotech企业“出海”需要更加积极的探索和尝试。随着我国政府一系列新药研发鼓励政策的出台并开始落实，尽管目前面临着艰难曲折的“出海”挑战，但许多创新药企已在路上，能否走稳，还有待观察。
